L’uso di alcool e nicotina aumenta la vulnerabilità alla dipendenza da cocaina

PS_20171115141934Comunemente la dipendenza dalla cocaina è preceduta da esperienze con droghe legali o decriminalizzate, come l’alcool, la nicotina e la marijuana. La perdita di controllo sull’utilizzo di droghe, caratterizzata da un continuo utilizzo, nonostante le conseguenze avverse, è una caratteristica specifica della dipendenza dalla cocaina. La constatazione che solo una piccola percentuale (~ 21%) degli utenti della cocaina progredisce nell’uso compulsivo evidenzia l’importanza di fattori genetici e ambientali per conferire vulnerabilità alla dipendenza dalla cocaina. L’uso precoce di alcool o nicotina si colloca in alto tra i fattori ambientali noti per influenzare l’uso successivo della cocaina. Quindi, nel 2015, il 91% degli utenti di cocaina, dai 18 ai 49 anni, aveva prima utilizzato l’alcool prima di usare la cocaina e il 5,1% aveva iniziato entrambi i farmaci alla stessa età; L’85% aveva prima utilizzato la nicotina e il 5,8% aveva iniziato sia la nicotina che la cocaina alla stessa età. Queste regolarità comportamentali nel coinvolgimento di droga hanno dato origine all’ipotesi “ponte”, che propone che determinate droghe, come l’alcool, la nicotina e la marijuana, aumentino il rischio di utilizzare successivamente altri farmaci, come la cocaina. Tuttavia, solo recentemente si è iniziato a comprendere i meccanismi biologici con cui queste esperienze iniziali di droga aumentano la vulnerabilità all’uso della cocaina. Utilizzando un paradigma sequenziale di somministrazione di farmaci che modella le fasi di abuso di droga visto nelle popolazioni umane, uno studio recentemente pubblicato sulla rivista Brain, ha trovato che i topi preesposti alla nicotina mostrano una risposta accentuata alle proprietà gratificanti della cocaina. La nicotina imprime al cervello i cambiamenti indotti da cocaina modificando la struttura della cromatina e migliorando l’espressione genica indotta da cocaina e la depressione sinaptica a lungo termine nello striato. Il contrario non è osservato: la cocaina non ha alcun effetto sul comportamento indotto dalla nicotina o sull’espressione genica, sostenendo l’ipotesi di una progressione unidirezionale dell’uso di droga. Se le diverse droghe-ponte operano attraverso simili meccanismi biologici in un modello di roditore, si potrebbe prevedere che l’alcool potenzi anche gli effetti della cocaina.  Per studiare gli effetti dell’alcool sui comportamenti correlati alla cocaina, hanno utilizzato ancora un paradigma sequenziale di somministrazione di farmaci, con accesso volontario sia all’alcol che alla cocaina. In questo paradigma, l’uso quotidiano di alcol (10% etanolo, 2 ore al giorno) precede l’inizio della somministrazione giornaliera di cocaina di 10 giorni. Poiché la maggior parte degli utenti di droga progredisce nell’uso illegale di droga aggiungendo la droga illecita al regime preesistente della droga (a differenza della commutazione), l’uso quotidiano dell’alcool viene continuato per tutta la durata del paradigma di autoamministrazione della cocaina. Per evitare l’interazione acuta comportamentale, metabolica o farmacocinetica tra l’alcool e la cocaina, hanno limitato l’accesso all’alcol e alla cocaina in diversi periodi di tempo. Il consumo di alcool a lungo termine, ma non a breve termine, promuove la degradazione mediata dai proteasomi delle deacetilasi nucleari HDAC4 e HDAC5 nel nucleo accumbens, una regione del cervello critica per la memoria basata sulla ricompensa. La diminuzione dell’attività nucleare HDAC determina l’acetilazione globale di H3, creando un ambiente permissivo per l’espressione genica indotta da cocaina. Hanno trovato anche che il degrado selettivo di HDAC4 e HDAC5, facilitato dall’inibitore di Classe II specifico HDAC inibitore MC1568, aumenta la ricerca compulsiva di cocaina. Questi risultati suggeriscono un meccanismo di azione condiviso per l’alcool e la nicotina come droghe-ponte e rivelano un nuovo meccanismo con cui i fattori ambientali possono alterare il paesaggio epigenetico del sistema di ricompensa per aumentare la vulnerabilità alla dipendenza dalla cocaina.

Daniele Corbo

Bibliografia: Prior alcohol use enhances vulnerability to compulsive cocaine self-administration by promoting degradation of HDAC4 and HDAC5. Edmund A. Griffin Jr., Philippe A. Melas, Royce Zhou, Yang Li, Peter Mercado, Kimberly A. Kempadoo, Stacy Stephe. Science Advances  01 Nov 2017.

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