Tracciata la più grande mappa genetica dei disturbi psichiatrici

Uno studio internazionale pubblicato sulla rivista Cell ha descritto 109 varianti genetiche associate a otto disturbi psichiatrici: autismo, ADHD, schizofrenia, disturbo bipolare, depressione, disturbo ossessivo-compulsivo e sindrome di Tourette, per un totale di circa 230.000 pazienti in tutto il mondo. Tra i partecipanti al nuovo studio – lo studio più ambizioso e dettagliato pubblicato finora sulla genetica dei disturbi psichiatrici – ci sono della Facoltà di Biologia e dell’Istituto di Biomedicina dell’Università di Barcellona (IBUB ), l’Istituto di ricerca Sant Joan de Déu (IRSJD), il Centro di ricerca biomedica sulle reti rare (CIBERER), e del gruppo di ricerca in Psichiatria, Salute mentale e dipendenze della Vall d’Hebron Research Institute (VHIR) e del Centro di ricerca biomedica sulle reti di salute mentale (CIBERSAM). Lo studio internazionale è promosso dal Consorzio di genomica psichiatrica, la piattaforma internazionale più ambiziosa sulla genetica delle condizioni psichiatriche, ed è guidato da un ricercatore dell’Università di Harvard (Stati Uniti). Oltre a elencare potenziali fattori di predisposizione genetica (o resilienza) alle patologie, questo studio determina i geni specifici che condividono le diverse patologie e completa la mappa genetica dei disturbi psichiatrici. Circa il 25% della popolazione mondiale è affetta da un qualche tipo di malattia psichiatrica che può alterare le capacità intellettuali, il comportamento, l’affettività e le relazioni sociali. Il nuovo studio, basato su 230.000 pazienti e 500.000 controlli, analizza la base genetica condivisa da otto patologie psichiatriche e definisce tre gruppi di disturbi altamente geneticamente correlati: quelli che rispondono a comportamenti compulsivi (anoressia nervosa, disturbo ossessivo-compulsivo); disturbi dell’umore e psicotici (disturbo bipolare, depressione maggiore e schizofrenia) e disturbi dello sviluppo neurologico ad esordio precoce (disturbo dello spettro autistico, ADHD e sindrome di Tourette). In questo contesto, il team VHIR ha partecipato con un campione di 500 persone adulte con ADHD e 400 controlli sani. Quei disturbi elencati nello stesso gruppo tendono a condividere più fattori genetici a rischio tra loro che con altri gruppi. Inoltre, hanno visto che questi gruppi costruiti sulla base di criteri genetici corrispondono ai risultati clinici. Tuttavia, il nuovo studio non pone l’accento sui geni condivisi dai membri di un determinato gruppo, ma sui geni condivisi dal maggior numero di disturbi. Cioè, quei fattori che in qualche modo avrebbero lasciato il posto a un cervello “sensibile”, con più probabilità di soffrire di qualsiasi disturbo psichiatrico. E il fatto che questo potrebbe essere l’uno o l’altro disturbo dipenderebbe da specifici fattori genetici, senza dimenticare i fattori ambientali. Molti disturbi psichiatrici mostrano comorbilità, tendono a coesistere, a volte in modo sequenziale. Pertanto, è abbastanza probabile che un paziente mostri più di un disturbo durante la sua vita. Secondo i risultati, un gene correlato allo sviluppo del sistema nervoso -DCC- è un fattore di rischio per tutti gli otto disturbi studiati. Inoltre, il gene RBFOX1, che regola lo splicing in molti geni, è coinvolto in sette degli otto disturbi. Inoltre, l’ADHD e la depressione condividono il 44% di quei fattori di rischio genetico comuni nella popolazione generale. Per quanto riguarda la schizofrenia e il disturbo bipolare, queste cifre raggiungono il 70%. Questi risultati aiutano le persone con ADHD in modo che possano capire il disturbo e anche perché possono soffrire di depressione più frequentemente. Inoltre, questa è una nuova prova scientifica che l’ADHD può persistere per tutta la vita ed essere presente negli adulti. Speriamo che questo aiuti a ridurre lo stigma sociale per quanto riguarda l’ADHD e le altre malattie mentali. Ora sappiamo che questa situazione riguardante i disturbi psichiatrici può essere spiegata, in parte, dalla genetica. Pertanto, per quanto riguarda il caso di una persona con ADHD, possiamo stimare il rischio genetico di sviluppare altri disturbi di cui non soffre ancora, ad esempio la tossicodipendenza, e adottare misure preventive se il rischio è elevato. Tuttavia, queste previsioni sono solo probabilistiche e non completamente deterministiche ”. Oltre alla genomica, lo studio si concentra sull’analisi degli aspetti funzionali delle varianti del rischio genetico: ad esempio, l’impatto sull’espressione genica nello spazio (quali organi, regioni specifiche del cervello, tessuti e persino cellule esprimono i geni della malattia) e nel tempo (in quale fase evolutiva dell’individuo si attivano). Inoltre, analizza il genoma a livello tridimensionale per rilevare potenziali relazioni tra varianti genetiche a rischio e geni distanti. Uno dei risultati più rilevanti dello studio rivela che quei geni che sono fattori di rischio per più di un disturbo – geni con effetti pleiotropici – sono generalmente attivi durante il secondo trimestre di gravidanza, in coincidenza con uno stadio cruciale nello sviluppo del sistema nervoso. Stranamente, alcune variazioni genetiche possono agire come fattori di rischio genetico in un determinato disturbo ma hanno un effetto protettivo in altri casi. Nello studio, hanno identificato undici aree del genoma in cui gli effetti sono contrastati in diverse coppie di disturbi; vale a dire protezione in un caso e suscettibilità nell’altro. Ciò potrebbe avere senso in alcuni casi in cui ci sarebbe una variante genetica con effetti contrari nell’ADHD, un disturbo solitamente correlato all’obesità e all’anoressia. Tuttavia per quanto riguarda i disturbi dello sviluppo neurologico come l’autismo e la schizofrenia, ci sono varianti genetiche con effetti opposti e altre che funzionano nella stessa direzione. Ciò suggerisce che la genetica dei disturbi psichiatrici è più complessa di quanto pensassimo e siamo ancora lontani dal risolvere questo enigma. Le alterazioni in un singolo nucleotide del DNA – il singolo polimorfismo dei nucleotidi (SNP) – spiegano meno di un terzo della genetica di queste patologie. Gli altri due terzi possono corrispondere ad altri tipi di cambiamenti genetici, come rare varianti, che non sono così comuni nel genoma umano. I disturbi psichiatrici hanno un’origine multifattoriale. Ad esempio, grazie agli studi sui gemelli sappiamo che l’ADHD ha un carico genetico del 75% e il restante 25% sarebbe spiegato da fattori ambientali (esperienze traumatiche durante l’infanzia, esposizione alle tossine, ecc.). Questo panorama potrebbe essere esteso agli altri disturbi psichiatrici che hanno studiato, perché il contributo della genetica è generalmente superiore al 50% e gli SNP spiegherebbero sempre meno della metà di questa percentuale. Cioè, i SNP hanno un peso importante ma ci sono ancora molti fattori da esplorare. Lo studio pubblicato sulla rivista Cell amplia l’orizzonte di conoscenza di un precedente studio (Nature Genetics, 2013), promosso dal Consorzio di genomica psichiatrica su una base di 32.000 pazienti e 46.000 controlli e cinque disturbi (autismo, ADHD, schizofrenia, disturbo bipolare e depressione). Le conclusioni del nuovo articolo migliorano quelle del precedente studio, che ha analizzato in una prospettiva globale la genetica condivisa dei disturbi mentali ma non ha indicato geni specifici. In futuro, una delle priorità del consorzio sarà quella di completare il panorama genetico dei disturbi mentali attraverso l’analisi di altre variazioni genetiche, ad esempio le variazioni del numero di copie o di CNV, che interessano ampi segmenti di DNA. Da una prospettiva epigenetica – in particolare la metilazione del DNA – vogliono analizzare le interazioni tra geni e ambiente, che potrebbero essere decisivi in ​​psichiatria. Sarà importante capire come le alterazioni genetiche vengono tradotte nel fenotipo – il disturbo – e ciò comporta lo studio della funzione di ogni singolo gene identificato negli studi genomici (utilizzando modelli animali o cellulari). In ogni caso, l’obiettivo è quello di utilizzare la genetica per migliorare e personalizzare la diagnosi, la prognosi e la terapia di queste patologie che possono essere altamente invalidanti per le persone colpite.

Daniele Corbo

Bibliografia: “Genomic Relationships, Novel Loci, and Pleiotropic Mechanisms across Eight Psychiatric Disorders”. Psychiatric Genomics Consortium. Cell

Immagine: Mental disorder (Mongezi Ncombo)

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