Scoperto il ruolo della dopamina nell’espressione genica correlata all’abuso di cocaina

Gli scienziati della Icahn School of Medicine di Mount Sinai hanno scoperto un nuovo ruolo per la dopamina chimica del cervello che è indipendente dalla neurotrasmissione classica. Il nuovo ruolo sembra essere fondamentale per i cambiamenti nell’espressione genica correlati all’esposizione cronica o all’abuso di cocaina, secondo uno studio pubblicato venerdì 10 aprile sulla rivista Science. Lo studio fornisce la prima prova di come la dopamina possa avere un impatto diretto sulle anomalie dell’espressione genica indotta da farmaci e sul conseguente comportamento di ricaduta. Oltre alla trasmissione dei segnali tra i neuroni nel cervello, hanno scoperto che la dopamina può essere attaccata chimicamente alle proteine ​​dell’istone, il che provoca l’accensione e lo spegnimento di diversi geni, influenzando le regioni del cervello coinvolte nella motivazione e nel comportamento premiante. Questo processo biochimico influisce in modo significativo sulla vulnerabilità alla cocaina e sulla ricaduta. Lo studio ruota attorno al DNA e al modo in cui funziona per formare la mappa biologica individuale di ogni persona. Ogni cellula del corpo contiene due metri di DNA, il modello per tutte le funzioni di tutte le cellule del corpo. Questo DNA è avvolto attorno a bobine di proteine ​​dell’istone (proteine ​​che impacchettano il DNA nel nucleo delle cellule e sono fortemente soggette a modifiche chimiche che aiutano a regolare l’espressione genica) in strutture chiamate nucleosomi. Quando il DNA che codifica un gene specifico viene avvolto strettamente all’interno della bobina, quel gene ha meno probabilità di essere espresso. Quando il gene non è avvolto così strettamente, è più probabile che sia espresso. Ciò può influire su molte funzioni di una determinata cella. La dopamina, nota come neurotrasmettitore per il benessere, è una sostanza chimica che trasporta informazioni tra i neuroni. Il cervello la rilascia quando mangiamo cibo che bramiamo o mentre facciamo sesso, contribuendo a sensazioni di piacere e soddisfazione come parte del sistema di ricompensa naturale. Questo importante neurochimico aumenta l’umore, la motivazione e l’attenzione e aiuta a regolare il movimento, l’apprendimento e le risposte emotive. La dopamina ci consente inoltre non solo di desiderare i premi ma anche di agire per spostarci verso di loro. Si ritiene che la vulnerabilità alla ricaduta durante i periodi di sospensione della cocaina derivi dal ricablaggio funzionale dei circuiti di ricompensa del cervello, in particolare nelle regioni del cervello medio, come l’area tegmentale ventrale (VTA). Il team di ricerca ha scoperto che una proteina chiamata transglutaminasi 2 può attaccare direttamente le molecole di dopamina alle proteine ​​dell’istone (un processo chiamato dopaminilazione dell’istone o H3Q5dop) che, a sua volta, influenza la bobina di istone-DNA per consentire alterazioni ambientali regolate nell’espressione genica. Hanno scoperto che la dopaminilazione dell’istone svolge un ruolo critico nel alimentare la vulnerabilità accresciuta per ricadere per un periodo di tempo prolungato. In particolare, l’accumulo di H3Q5dop nel VTA può, in effetti, dirottare il circuito di ricompensa, rendendo difficile la distinzione tra comportamento buono e comportamento disadattato. La domanda che ha sempre stimolato i neuroscienziati è: quali sono i fenomeni molecolari sottostanti che determinano una maggiore vulnerabilità alla ricaduta della droga nelle persone. Questa ricerca sta gettando luce preziosa su quest’area identificando la dopaminilazione dell’istone come un nuovo ruolo indipendente dalla neurotrasmissione per la dopamina che non è stato implicato prima nella patologia cerebrale. Si ritiene che questi risultati rappresentino un cambio di paradigma nel modo in cui pensiamo alla dopamina, non solo nel contesto dell’abuso di droghe, ma anche potenzialmente in altri comportamenti e disturbi legati alla ricompensa, nonché in malattie neurodegenerative come il Parkinson, dove i neuroni della dopamina sono morire. In questo caso, la domanda diventa, “potrebbe questa morte neuronale essere dovuta, in parte, alla aberrante dopaminilazione delle proteine ​​dell’istone?” In uno studio pubblicato l’anno scorso, il team ha scoperto che un altro neurotrasmettitore, la serotonina, una sostanza chimica coinvolta nella regolazione dell’umore, agisce in modo simile alla dopamina sull’espressione genica all’interno delle cellule cerebrali. Quando hanno osservato questo meccanismo di segnalazione unico con la serotonina, hanno deciso di esaminare altri neurotrasmettitori, in particolare la dopamina, e hanno scoperto che potrebbe anche subire questo tipo di modifica chimica sulla stessa proteina dell’istone. Il lavoro nella fase iniziale con i tessuti umani post mortem ha dimostrato che potrebbero esistere dei paralleli forti, ma che le domande di base sulla funzione biochimica rimangono ancora prima che possano iniziare le prove umane. Da un punto di vista terapeutico, hanno iniziato a identificare dai modelli di roditori i meccanismi che possono effettivamente invertire comportamenti aberranti e che creano dipendenza e che la conoscenza potrebbe essere vitale per spostare questa nuova ricerca nella clinica.

Daniele Corbo 

Bibliografia: “Dopaminylation of histone H3 in ventral tegmental area regulates cocaine seeking”. Ashley E. Lepack, et al.. Science

Immagine: The image is in the public domain.

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