Cosa succede quando il patogeno responsabile della pandemia COVID-19, il coronavirus Sars-CoV-2, entra in contatto con una cellula bronchiale umana? Un gruppo di ricercatori delle Università di Bologna e Catanzaro (Italia) ha mappato le interazioni tra le proteine virali e quelle umane, mostrando quali proteine vengono “attivate” e “disattivate” da SARS-CoV-2. Acquisire conoscenze sugli effetti molecolari di Sars-CoV-2 sulle proteine umane è fondamentale per ideare terapie farmacologiche efficaci. Inibire le interazioni che hanno mappato può rappresentare una strategia efficace per una terapia in grado di contenere la forza dirompente di Sars-CoV-2 e altri coronavirus sulle cellule umane. Questo studio è stato pubblicato sul Journal of Clinical Medicine. I ricercatori sono stati in grado di identificare i meccanismi di difesa delle cellule umane, ad esempio quando il virus entra nel corpo, così come il modo in cui Sars-CoV-2 si diffonde nel corpo umano, ad esempio attraverso proteine che ne favoriscono la replicazione. I beta-coronavirus, una sottofamiglia di coronavirus, causano principalmente malattie respiratorie e intestinali. Ad oggi, siamo a conoscenza di sette ceppi di beta-coronavirus che colpiscono l’uomo. Tre di questi sono particolarmente pericolosi: Sars-CoV, che causa Sars, Mers-CoV, che causa Mers, e il nuovo Sars-CoV-2, che causa Covid-19, la malattia che ha già infettato oltre 1 milione di persone in tutto il mondo. Sappiamo che Sars-CoV-2 ha molto in comune con i suoi “cugini” beta-coronavirus e in particolare con Sars-CoV. Tuttavia, manca ancora una descrizione dettagliata di come questo virus attacca le cellule umane. Per far luce su questo problema, i ricercatori hanno confrontato l’interattività (l’insieme delle interazioni tra proteine) derivante dall’incontro tra Sars-CoV-2 e una cellula umana con le informazioni disponibili sul comportamento dei virus Sars-CoV e Mers-CoV. Questo approccio integrato si basa sulla nostra conoscenza di altri beta-coronavirus e su ciò che abbiamo appreso finora su questo nuovo coronavirus. Fondamentalmente, ha permesso di identificare i principali fattori alla base dell’azione di Sars-Cov-2. Di conseguenza, sono stati in grado di creare una mappa che mostra quali proteine sono attivate, aumentando così la loro produzione e quali sono disattivate, di conseguenza diminuendo la loro quantità, quando il virus attacca una cellula del sistema respiratorio umano. Questa analisi ha rivelato proteine che svolgono un ruolo rilevante quando il nuovo coronavirus incontra una cellula umana. Una di queste proteine (MCL1) regola il processo di apoptosi (morte cellulare programmata), un meccanismo di difesa antivirale, mettendo in moto una serie di reazioni che alla fine inducono le cellule a scatenare la propria morte per fermare l’attacco del virus. Altre proteine hanno invece una portata limitata quando entrano in contatto con il coronavirus. La disattivazione della proteina EEF1A1, ad esempio, ostacola la capacità replicante del virus. Il rovescio della medaglia, tuttavia, è che Sars-CoV-2 sfrutta anche altri meccanismi per diffondersi in tutto il corpo. In effetti, i ricercatori sono giunti a tre conclusioni principali. In primo luogo, hanno scoperto che il virus è in grado di ostacolare l’attività dei mitocondri (gli organelli responsabili della respirazione cellulare); in secondo luogo, hanno scoperto che alcune proteine virali specifiche (NSP7 e NSP13) sono in grado di disattivare alcuni meccanismi di difesa cellulare; e in terzo luogo, hanno osservato l’aumento di alcune proteine che favoriscono il metabolismo dell’RNA e, di conseguenza, l’azione e la replicazione del virus (il cui genoma è un singolo filamento di RNA). Quindi la proteina ACE2 interagisce con i “picchi” del coronavirus, permettendogli di entrare nelle cellule. L’analisi mostra che le cellule combattono l’attacco del virus, diminuendo la presenza di ACE2. I ricercatori hanno anche osservato che una minore presenza di questa proteina può danneggiare i tessuti polmonari, favorendo comunque la diffusione del virus. Queste preziose informazioni sugli effetti del nuovo coronavirus sulle proteine delle cellule umane possono rivelarsi fondamentali nel reindirizzare lo sviluppo di terapie farmacologiche, poiché i comuni trattamenti antivirali sembrano non avere successo. I recenti progressi della scienza farmaceutica consentono il rapido sviluppo di nuove molecole, che possono rivelarsi molto efficaci per contrastare l’azione delle proteine virali e migliorare la risposta delle cellule umane. Infine, i ricercatori hanno analizzato la presenza di ACE2 per far luce sull’origine animale del coronavirus Sars-CoV-2, inizialmente attribuito ai pipistrelli e poi anche ai pangolini. Questo studio ha messo in evidenza una somiglianza più stretta tra le proteine ACE2 delle cellule umane e quelle delle pangoline. Questo risultato supporta l’ipotesi che questo piccolo mammifero potrebbe essere stato il primo ospite di Sars-CoV-2, o almeno uno intermedio tra pipistrelli e umani.
Daniele Corbo
Bibliografia: “Master Regulator Analysis of the SARS-CoV-2/Human Interactome”. Pietro H. Guzzi et al. Journal of Clinical Medicine
Immagine: The image is credited to Journal of Clinical Medicine.
