Una variante genetica evita l’Alzheimer in alcune persone

HANGOUT OLD PEOPLE IN ODIAXERE Painting by Cora Van der male ...

Le persone con una variante genetica che li mette ad alto rischio per il morbo di Alzheimer sono protette dai suoi effetti debilitanti se portano anche una variante di un gene completamente diverso, secondo i ricercatori della Stanford University School of Medicine in un nuovo ampio studio. I loro risultati, che sono stati pubblicati il ​​13 aprile su JAMA Neurology, suggeriscono che una parte sostanziale del 15% stimato degli americani portatori della variante del gene ad alto rischio sono protetti in una certa misura dalla malattia di Alzheimer da una variante dell’altro gene. I risultati potrebbero anche aiutare gli sviluppatori di farmaci a identificare meglio i partecipanti alla sperimentazione clinica e i trattamenti per ciò che, nonostante miliardi di dollari spesi per la ricerca di terapie efficaci, rimane una malattia senza cura. Circa 5 milioni di americani – tra cui circa 1 su 10 persone di età pari o superiore a 65 anni e un terzo di quelli di età pari o superiore a 85 anni – hanno la malattia di Alzheimer sintomatica. Anche numeri più grandi hanno un precursore più sottile chiamato lieve deficit cognitivo. Circa la metà con questa condizione passa all’Alzheimer in piena regola. Esistono farmaci che possono rallentare un po’ lo sviluppo dei sintomi cognitivi, ma nessun farmaco disponibile impedisce la progressione della malattia o allunga la vita dei pazienti. Che cosa causa l’Alzheimer non è ben compreso. Probabilmente ci sono numerosi fattori. Ma gli scienziati hanno conosciuto per tre decenni circa uno dei principali contribuenti al disturbo: una variante genetica, ApoE4, che è più di tre volte più frequente nei pazienti con Alzheimer rispetto alle persone senza la malattia. Mentre il 15% delle persone sane ha la variante del gene ApoE4, è presente in oltre il 50% dei pazienti con Alzheimer. Una copia di ApoE4 triplica o quadruplica il rischio, rispetto a nessuna copia. Se stai trasportando due copie, il rischio aumenta di dieci volte. Avere una o due copie di ApoE fa cambiare l’età in cui ti ammali da cinque a dieci anni. Ma, a quanto pare, non tutti i portatori di ApoE4 sono destinati a sviluppare la malattia. La variante genetica che hanno studiato ti protegge dal contrarre l’Alzheimer. Un segno distintivo dell’Alzheimer è l’aggregazione nel cervello di depositi gommosi, o placche, composta da una proteina chiamata beta-amiloide. L’aggregazione amiloide inizia più di 10 anni prima che compaiano i sintomi. I recenti progressi tecnologici hanno consentito di prevedere in anticipo l’insorgenza dell’Alzheimer analizzando i livelli di beta-amiloide e altri livelli proteici nel liquido cerebrospinale e rilevando l’accumulo di placche di Alzheimer nel cervello tramite imaging. Questi biomarcatori consentono di prevedere l’insorgenza del disturbo prima che si manifestino i sintomi esteriori o di confermare diagnosi già raggiunte sulla base di osservazioni comportamentali. Tuttavia, anche avere due copie di ApoE4 non garantisce in alcun modo che una persona sviluppi l’Alzheimer. Alcune di queste persone vivono fino a 85 o 90 anni senza sintomi; sono protetti, in qualche modo, dagli effetti debilitanti di questa variante genetica. Alcune di queste persone condividevano varianti genetiche che le proteggevano? I ricercatori si sono concentrati su una variante di un gene per una proteina chiamata klotho. Gli alti livelli ematici di klotho predicono la longevità negli studi sugli animali. Ci sono anche prove per questo negli umani. Per ragioni complicate, trasportare una singola copia della variante di klotho – uno stato genetico chiamato eterozigote – ma non due copie, aumenta i livelli circolanti della proteina klotho. Per valutare la relazione tra lo stato di klotho-variant e il rischio di Alzheimer associato ad ApoE4, i ricercatori hanno esaminato i database disponibili pubblicamente per i dati su 22.748 portatori di ApoE4 con e senza sintomi del morbo di Alzheimer. Tutti i soggetti avevano 60 anni o più e avevano origini europee nordoccidentali. I ricercatori hanno discusso della probabilità di quei soggetti con o senza una singola copia della variante klotho che si manifesta con i sintomi dell’Alzheimer rispetto al rimanere asintomatici. Hanno monitorato nel tempo i portatori asintomatici di ApoE4 per determinare se quelli con una singola copia di klotho avevano meno probabilità di sviluppare sintomi di Alzheimer. Hanno anche analizzato circa 650 soggetti per vedere se quelli con una singola copia avevano meno probabilità di sviluppare livelli di beta-amiloide cerebrospinale o depositi di cervello di beta-amiloide che predicono l’insorgenza della malattia. In questo gruppo di trasportatori di ApoE4, trasportare una copia – ma non due – della variante klotho ha ridotto il rischio di Alzheimer del 30%. Ha sostanzialmente rallentato la progressione dallo stato privo di sintomi ai segni di lieve compromissione cognitiva o malattia di Alzheimer. E ha abbassato il carico di beta-amiloide nel cervello dei portatori di ApoE4 che non erano ancora passati alla demenza. Circa il 25% degli americani è eterozigote per la variante protettiva del klotho. (Una quota molto più piccola ne ha due copie, e il resto non ne ha.) I test genetici per lo stato di klotho tra i portatori di ApoE4 potrebbero fornire un migliore predittore del rischio di Alzheimer nelle persone con la variante ApoE4. Inoltre, le compagnie farmaceutiche vorranno considerare l’esclusione dei pazienti con una singola copia di klotho nei loro studi clinici per massimizzare il contrasto negli esiti tra i partecipanti positivi ad ApoE4 che ricevono o non ricevono un trattamento sperimentale. Questi studi spesso reclutano preferenzialmente i portatori di ApoE4, che sono predisposti all’Alzheimer, al fine di rendere più facile rilevare entro un ragionevole lasso di tempo se un farmaco sperimentale funziona. Eliminando i potenziali partecipanti che portano ApoE4 ma sono potenzialmente protetti dall’Alzheimer dalla variante klotho individuata nel nuovo studio, i ricercatori possono sperare di ottenere un quadro più chiaro del valore di un farmaco in esame. Imparare di più su come funziona la variante del gene protettivo può anche portare a una comprensione più sofisticata dell’effetto debilitante di ApoE4 sulla cognizione – e, soprattutto, aiutare i ricercatori a concentrarsi sugli obiettivi terapeutici per la prevenzione o la mitigazione di tali effetti.

Daniele Corbo

Bibliografia: “Association of Klotho -VS Heterozygosity With Risk of Alzheimer Disease in Individuals Who Carry APOE4”. by Michael E. Belloy, PhD; Valerio Napolioni, PhD; Summer S. Han, PhD; Yann Le Guen, PhD; Michael D. Greicius, MD, MPH; for the Alzheimer’s Disease Neuroimaging Initiative. JAMA Neurology

Immagine: HANGOUT OLD PEOPLE IN ODIAXERE (Cora Van der male)

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