Il sequenziamento dell’intero genoma rivela segreti strutturali genetici della schizofrenia

Schizophrenic Void of Madness Painting by Charlie Monroe

La maggior parte delle ricerche sulla genetica della schizofrenia ha cercato di comprendere il ruolo che i geni svolgono nello sviluppo e nell’ereditarietà della schizofrenia. Sono state fatte molte scoperte, ma ci sono sempre molti pezzi mancanti. Ora, gli scienziati della UNC School of Medicine hanno condotto il più grande studio di sequenziamento del genoma sulla schizofrenia per fornire un quadro più completo del ruolo del genoma umano in questa malattia. Pubblicato in Nature Communications , lo studio suggerisce che rare varianti genetiche strutturali potrebbero svolgere un ruolo nella schizofrenia. I risultati suggeriscono che varianti strutturali ultra rare che influenzano i confini di una specifica struttura del genoma aumentano il rischio di schizofrenia. Le alterazioni in questi limiti possono portare alla disregolazione dell’espressione genica e pensano che futuri studi meccanicistici potrebbero determinare gli effetti funzionali precisi che queste varianti avranno sulla biologia. Precedenti studi sulla genetica della schizofrenia hanno riguardato principalmente l’uso di variazioni genetiche comuni note come SNP (alterazioni delle sequenze genetiche comuni e ciascuna delle quali colpiscono un singolo nucleotide), rare variazioni nella parte del DNA che forniscono istruzioni per produrre proteine ​​o variazioni strutturali molto grandi (alterazioni che colpiscono alcune centinaia di migliaia di nucleotidi). Questi studi forniscono istantanee del genoma, lasciando una grande parte del genoma un mistero, poiché potenzialmente si riferisce alla schizofrenia. Nello studio di Nature Communications, i ricercatori hanno esaminato l’intero genoma, usando un metodo chiamato sequenziamento dell’intero genoma (WGS). Il motivo principale per cui WGS non è stato più ampiamente utilizzato è che è molto costoso. Per questo studio, una collaborazione internazionale ha messo insieme fondi provenienti dal National Institute of Mental Health, sovvenzioni e fondi corrispondenti dagli SciLife Labs svedesi per condurre un profondo sequenziamento dell’intero genoma su 1.165 persone con schizofrenia e 1.000 controlli – il più grande studio WGS sulla schizofrenia mai conosciuto. Di conseguenza, sono state fatte nuove scoperte. Mutazioni precedentemente non rilevabili nel DNA sono state trovate che gli scienziati non avevano mai visto prima nella schizofrenia. In particolare, questo studio ha evidenziato il ruolo che una struttura genomica tridimensionale nota come domini topologicamente associati (TAD) potrebbe svolgere nello sviluppo della schizofrenia. I TAD sono regioni distinte del genoma con confini stretti tra loro che impediscono ai domini di interagire con il materiale genetico nei TAD vicini. Spostare o rompere questi confini consente interazioni tra geni ed elementi regolatori che normalmente non interagirebbero. Quando si verificano queste interazioni, l’espressione genica può essere modificata in modi indesiderati che potrebbero causare difetti congeniti, formazione di tumori e disturbi dello sviluppo. Questo studio ha scoperto che varianti strutturali estremamente rare che colpiscono i confini della TAD nel cervello si verificano significativamente più spesso nelle persone con schizofrenia che in quelle senza di essa. Le varianti strutturali sono grandi mutazioni che possono comportare sequenze genetiche mancanti o duplicate o sequenze che non fanno parte del genoma tipico. Questa scoperta suggerisce che i limiti TAD mal posizionati o mancanti possono anche contribuire allo sviluppo della schizofrenia. Questo studio è stato il primo a scoprire la connessione tra anomalie nei TAD e lo sviluppo della schizofrenia. Questo lavoro ha evidenziato le varianti strutturali che incidono sui TAD come candidati principali per futuri studi meccanicistici sulla biologia della schizofrenia. Una possibile indagine futura sarebbe quella di lavorare con cellule derivate dal paziente con queste mutazioni che colpiscono i TAD e capire cosa è successo esattamente a livello molecolare. In futuro, potrebbero utilizzare queste informazioni sugli effetti della TAD per aiutare a sviluppare farmaci o trattamenti di medicina di precisione in grado di riparare i TAD interrotti o le espressioni geniche interessate che potrebbero migliorare i risultati dei pazienti. Questo studio sarà combinato con altri studi WGS al fine di aumentare le dimensioni del campione per confermare ulteriormente questi risultati. Questa ricerca aiuterà anche la comunità scientifica a sviluppare i misteri genetici della schizofrenia.

Daniele Corbo

Bibliografia: “Increased burden of ultra-rare structural variants localizing to boundaries of topologically associated domains in schizophrenia”. by Matthew Halvorsen, Ruth Huh, Nikolay Oskolkov, Jia Wen, Sergiu Netotea, Paola Giusti-Rodriguez, Robert Karlsson, Julien Bryois, Björn Nystedt, Adam Ameur, Anna K. Kähler, NaEshia Ancalade, Martilias Farrell, James J. Crowley, Yun Li, Patrik K. E. Magnusson, Ulf Gyllensten, Christina M. Hultman, Patrick F. Sullivan & Jin P. Szatkiewicz. Nature Communications

Immagine: Schizophrenic Void of Madness (Charlie Monroe)

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