Bassi livelli di zucchero nel sangue, noti come ipoglicemia, possono essere una situazione pericolosa per la vita, in particolare per le persone con diabete di tipo 1 che si affidano a terapia insulinica intensiva per evitare che lo zucchero nel sangue salga troppo. Le soluzioni a questo problema possono derivare da una migliore comprensione dei meccanismi di base per mantenere in equilibrio la glicemia. Al Baylor College of Medicine e in altre istituzioni, i ricercatori hanno identificato un gruppo di neuroni unici nel rilevamento del glucosio nel cervello e come lavorano insieme per prevenire una grave ipoglicemia nei topi. I loro risultati compaiono sulla rivista Nature Communications. I neuroni sensibili al glucosio avvertono le fluttuazioni dei livelli di zucchero nel sangue e rispondono diminuendo o aumentando rapidamente le loro attività. Questa risposta può innescare cambiamenti nel comportamento per aumentare i livelli di glucosio. Ad esempio, gli animali possono iniziare a mangiare. I neuroni sensibili al glucosio possono anche influenzare la produzione di ormoni come il glucagone che possono regolare direttamente la produzione o l’assorbimento del glucosio da parte dei tessuti periferici. È un sistema di feedback che mantiene l’equilibrio della glicemia. I neuroni sensibili al glucosio si trovano in diverse regioni del cervello, ma i ricercatori si sono concentrati su neuroni situati in una piccola area chiamata suddivisione ventrolaterale del nucleo ipotalamico ventromediale (vlVMH). Molti neuroni in questa regione esprimono il recettore alfa degli estrogeni e rispondono alle fluttuazioni di glucosio nel sangue, ma le loro funzioni nel metabolismo del glucosio non erano state studiate in modo specifico. I ricercatori hanno scoperto che i neuroni nel nucleo vlVMH del cervello murino avevano caratteristiche uniche. Innanzitutto, sono rimasti sorpresi dal fatto che, mentre in altre suddivisioni VMH circa la metà dei neuroni era sensibile al glucosio, nella suddivisione ventrolaterale tutti i neuroni recettori alfa-estrogeni erano sensibili al glucosio. Proprio questo fatto rende questo gruppo di neuroni davvero unico. Hanno anche scoperto che, sebbene tutti i neuroni in quest’area percepiscano il glucosio, non rispondono allo stesso modo ai cambiamenti del livello di glucosio. Circa la metà dei neuroni sono “eccitati dal glucosio” – la loro attività aumenta quando avvertono alti livelli di glucosio e diminuisce quando i livelli di glucosio sono bassi. Al contrario, l’altra metà dei neuroni è inibita dal glucosio: diminuiscono l’attività quando il glucosio è alto e lo aumentano quando il glucosio è basso. Si sono chiesti perché questi neuroni abbiano risposto in modo opposto allo stesso stimolo del glucosio. I ricercatori hanno combinato la profilazione genetica, gli approcci farmacologici, elettrofisiologici e di modifica del gene CRISPR per esaminare questa domanda. Hanno studiato i canali ionici che ogni tipo di neurone sensibile al glucosio utilizza per rispondere ai livelli di glucosio. I canali ionici sono grandi molecole che si estendono attraverso le membrane cellulari dei neuroni. I canali controllano il traffico di ioni – atomi o molecole carichi elettricamente – in entrata e in uscita dai neuroni, un processo cruciale per la regolazione delle attività di innesco neuronale. I ricercatori hanno scoperto che i neuroni eccitati dal glucosio usano un canale ionico KATP, ma i neuroni inibiti dal glucosio hanno usato un diverso canale ionico chiamato Ano4. Il canale ionico KATP è ben noto, mentre il ruolo del canale ionico Ano4 nel rilevamento del glucosio non è mai stato segnalato. Hanno identificato un nuovo canale ionico che è importante per i neuroni inibiti dal glucosio. Inoltre, i ricercatori hanno identificato i circuiti neuronali coinvolti quando i neuroni eccitati dal glucosio e inibiti dal glucosio rispondono a bassi livelli di glucosio nel sangue. Hanno scoperto che i circuiti erano diversi: i neuroni eccitati dal glucosio proiettano connessioni neuronali con una regione del cervello diversa da quella raggiunta dai neuroni inibiti dal glucosio. Utilizzando l’optogenetica, una combinazione di modificazioni genetiche e luce per attivare specifici circuiti neuronali, i ricercatori hanno dimostrato nei topi che quando i neuroni inibiti dal glucosio rispondevano a bassi livelli di glucosio, attivavano un circuito particolare e il risultato era un aumento della glicemia. D’altra parte, quando i neuroni eccitati dal glucosio hanno risposto a un basso livello di glucosio nel sangue, hanno inibito un circuito diverso, ma il risultato è stato anche un aumento dei livelli di glucosio nel sangue. Quando i topi erano ipoglicemizzanti, questi due circuiti erano regolati in modo opposto – uno era eccitato mentre l’altro era inibito – ma il risultato era lo stesso, portando la glicemia a livelli normali. Questo costituisce un sistema di feedback perfetto per regolare i livelli di glucosio nel sangue. È interessante notare che tutti i neuroni di questo importante gruppo esprimono il recettore alfa dell’estrogeno, un noto mediatore dell’ormone ovarico, l’estrogeno. In futuro, i ricercatori vogliono indagare se gli estrogeni svolgono un ruolo nel processo di rilevamento del glucosio e se ci sono differenze di genere nelle funzioni di questi neuroni sull’equilibrio del glucosio.

Daniele Corbo

Bibliografia: “Estrogen receptor-α expressing neurons in the ventrolateral VMH regulate glucose balance”. by Yanlin He, Pingwen Xu, Chunmei Wang, Yan Xia, Meng Yu, Yongjie Yang, Kaifan Yu, Xing Cai, Na Qu, Kenji Saito, Julia Wang, Ilirjana Hyseni, Matthew Robertson, Badrajee Piyarathna, Min Gao, Sohaib A. Khan, Feng Liu, Rui Chen, Cristian Coarfa, Zhongming Zhao, Qingchun Tong, Zheng Sun & Yong Xu. Nature Communications

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