Ingegneri e scienziati della Tufts University hanno utilizzato un modello tridimensionale (3D) di coltura di tessuto umano che imita i componenti e le condizioni del cervello per dimostrare una possibile relazione causale tra la malattia di Alzheimer e l’infezione da virus dell’herpes simplex I (HSV-1). Il lavoro, appena pubblicato su Science Advances, consentirà ulteriori studi sulle cause e sui possibili trattamenti di questa devastante condizione neurodegenerativa. Dopo aver infettato i neuroni nel modello di cervello bioingegnerizzato con HSV-1, i ricercatori hanno osservato la formazione di placche amiloidi, perdita neuronale, neuroinfiammazione e ridotta funzionalità della rete neurale, tutte caratteristiche tipiche della malattia di Alzheimer. Il trattamento dei modelli di tessuto cerebrale con il farmaco antivirale valaciclovir ha comportato una ridotta formazione di placca e altri marker della malattia. Gli studi di altri ricercatori hanno implicato agenti patogeni come agenti ambientali che potrebbero causare lo sviluppo della malattia di Alzheimer, con una serie di studi che indicano l’HSV-1. Questo modello di tessuto cerebrale ha permesso di esaminare più da vicino la potenziale relazione causale tra l’herpes e il morbo di Alzheimer, ei risultati sono stati incredibili. Dopo solo 3 giorni di infezione da herpes, hanno visto formazioni di placche grandi e dense di proteina beta-amiloide, nonché una maggiore espressione di alcuni degli enzimi responsabili della generazione delle placche. Hanno osservato perdita di neuroni, neuroinfiammazione e segnalazione depressa tra neuroni – tutto ciò che viene osservato nei pazienti. Mai prima d’ora così tante sfaccettature della malattia sono state replicate in vitro. I ricercatori hanno scoperto che 40 geni associati all’Alzheimer erano sovraespressi nei costrutti del tessuto cerebrale infetto da HSV-1 rispetto al tessuto non infetto. Tra questi spiccano i geni che codificano gli enzimi cathepsin G e BACE2, entrambi noti per essere associati alla malattia di Alzheimer e coinvolti nella produzione di peptidi beta-amiloidi trovati nelle placche. Alcuni di questi prodotti genici sovraespressi osservati nel modello tissutale potrebbero diventare bersagli per futuri candidati a farmaci. Questo è un modello della malattia di Alzheimer che è molto diverso da quello che altri studi hanno usato. La maggior parte degli altri studi ha fatto affidamento sull’uso delle mutazioni genetiche nei neuroni per indurre i fenotipi simili alla malattia di Alzheimer, ma questo no, il che è ciò che lo distingue davvero. Questo modello che utilizza neuroni normali consente di dimostrare che il solo virus dell’herpes è sufficiente per indurre i fenotipi della malattia di Alzheimer. Il valaciclovir, che ha mitigato le caratteristiche simili alla malattia di Alzheimer nel modello di tessuto cerebrale, è un farmaco antivirale approvato dalla FDA usato per trattare le infezioni da herpes. Il farmaco ha anche ridotto l’espressione ai livelli pre-infezione di diverse molecole ed enzimi associati alla malattia di Alzheimer, come la presenilina-1. Il modello tissutale è istituito per facilitare lo screening su larga scala dei candidati terapeutici ai farmaci che hanno come obiettivo la prima insorgenza di questa malattia complessa e devastante. Il costrutto 3D è costituito da un materiale a forma di ciambella largo 6 mm, simile a una spugna, composto da proteine ​​della seta e collagene e popolato con normali cellule staminali neurali che vengono quindi guidate per differenziarsi in neuroni. Questa “ciambella” favorisce la crescita dei neuroni con i corpi cellulari situati nella ciambella di seta-collagene, mentre estende gli assoni nel “buco della ciambella”, creando connessioni neurali e imitando sia la materia grigia che la sostanza bianca del cervello, rispettivamente. I ricercatori non solo possono osservare i cambiamenti fisici e biologici nei neuroni in tempo reale utilizzando metodi di imaging, ma possono anche monitorare l’attività elettrica e l’integrità delle reti di comunicazione tra le cellule. Il modello è particolarmente adatto per lo studio delle origini delle malattie. La maggior parte degli altri modelli in vitro esistenti fanno uso di cellule di pazienti con malattia di Alzheimer ad esordio precoce, che rappresentano solo dall’1 al 6 percento dei pazienti, cellule derivate da tumori o indotte a fattori di sovraespressione che le spingono in uno stato di malattia. Tuttavia, le anomalie genetiche di queste cellule non rappresentano necessariamente ciò che accade nella malattia sporadica, che si verifica senza eredità genetica e da cause ancora sconosciute nel 95% dei casi. Questi pazienti iniziano con tessuto cerebrale presumibilmente normale, con alcuni probabili fattori di rischio legati all’età. Si sospetta che le condizioni ambientali svolgano un ruolo più significativo nell’innescare la cascata di reazioni molecolari che portano all’insorgenza della malattia. Il modello utilizzato in questo studio inizia con cellule geneticamente normali, consentendo un esame più chiaro dei fattori ambientali che potenzialmente portano alla malattia.

Daniele Corbo

Bibliografia: The study will appear in Science Advances.

Immagine: The image is credited to Dana Cairns, Tufts University