Un trituratore di proteine ​​che si verifica nelle membrane cellulari delle cellule cerebrali apparentemente regola anche indirettamente il metabolismo dei grassi. Ciò è dimostrato da un recente studio dell’Università di Bonn. Il trituratore, noto come gamma-secretasi, è considerato un possibile bersaglio per farmaci contro il cancro e il morbo di Alzheimer. Tuttavia, i risultati suggeriscono che tali agenti potrebbero avere effetti a lungo raggio che devono essere osservati attentamente. Lo studio è stato ora pubblicato sulla rivista “Life Science Alliance” . Ogni cellula del corpo è circondata da un film grasso chiamato membrana plasmatica. Contiene anche numerose proteine ​​che attraversano la membrana dall’esterno all’interno e fungono da sensori per la cellula: quando incontrano determinate molecole all’esterno, generano un segnale all’interno della membrana, regolando in tal modo determinate reazioni all’interno della cellula. Altre proteine ​​di membrana sono in grado di trasportare determinate sostanze nella cellula. La gamma-secretasi svolge un ruolo importante nel rilascio di proteine ​​di segnalazione ancorate alla membrana. Ma è anche uno “specialista della pulizia” per le proteine ​​di membrana scartate: rompe le proteine ​​all’interno della membrana cellulare per un ulteriore smaltimento. Con questa funzione, la secretasi è stata al centro della ricerca sull’Alzheimer per quasi due decenni: molte cellule cerebrali contengono una proteina chiamata APP nella loro membrana. Quando la gamma-secretasi scompone APP, uno dei frammenti viene rilasciato nel fluido cerebrale: il cosiddetto peptide Abeta. Questo peptide è il principale costituente delle placche trovate nelle aree cerebrali danneggiate dei pazienti con Alzheimer. In origine, si sperava quindi che l’inibizione della gamma-secretasi potesse rallentare la malattia di Alzheimer. Sfortunatamente, finora non ha avuto successo. Ora è noto che la gamma secretasi esercita ruoli importanti nel funzionamento delle cellule. Se fallisce, le membrane cellulari si riempiono gradualmente di rifiuti. Ciò potrebbe ad esempio compromettere l’assorbimento efficace di determinate molecole nelle cellule. Il presente studio mostra gravi conseguenze di un tale fallimento. Anche l’APP svolge qui un ruolo chiave: Quando viene inibita la gamma secretasi nelle colture cellulari, l’APP si accumula nelle membrane. Questo a sua volta ostacola l’assorbimento delle cosiddette lipoproteine ​​dall’ambiente. Questo meccanismo innesca un processo fatale. Le lipoproteine ​​sono particelle di proteine ​​e molecole simili a grassi, i lipidi. Se troppi di loro entrano nella cellula, la cellula sospetta una carenza lipidica. Per ovviare a questo, la cellula aumenta la propria sintesi lipidica. Hanno dimostrato che l’inibizione delle cause provoca una forte attivazione di un regolatore centrale della sintesi lipidica chiamato LXR. I lipidi vengono parzialmente trasportati fuori dalla cellula; tuttavia, a causa dell’assorbimento delle lipoproteine ​​disturbato, la cellula non riceve feedback sul fatto che questa misura ha avuto successo e continua a produrre più lipidi. Ciò significa che numerose gocce di grasso si accumulano all’interno della cellula nel tempo. In quantità eccessive, ciò porta ad adiposi all’interno della cellula, che può interrompere importanti funzioni cellulari. Altri studi hanno già dimostrato che un’interruzione del metabolismo lipidico nel cervello può anche contribuire allo sviluppo della malattia di Alzheimer. Questo studio indica un meccanismo attraverso il quale ciò potrebbe accadere. L’inibizione della gamma secretasi può quindi causare un effetto opposto che ci si aspetterebbe da questa misura. Tuttavia, è più promettente in un altro contesto: la lotta contro il cancro. La membrana cellulare contiene proteine ​​che stimolano la divisione cellulare. Se la gamma-secretasi viene inattivata nelle cellule tumorali, queste proteine ​​non vengono più rilasciate dalla membrana e quindi le cellule tumorali non possono più replicarsi più rapidamente. Anche in questo caso, il trattamento provoca effetti collaterali. Finché sono principalmente confinati alle cellule tumorali, questo probabilmente non è un grosso problema; tuttavia, bisogna tenerli d’occhio.

Daniele Corbo

Bibliografia: “Importance of γ-secretase in the regulation of liver X receptor and cellular lipid metabolism”. by Esteban Gutierrez, Dieter Lütjohann, Anja Kerksiek, Marietta Fabiano, Naoto Oikawa, Lars Kuerschner, Christoph Thiele and Jochen Walter. Life Science Alliance

Immagine: old man study (jessica alazraki)