La chirurgia sarebbe inconcepibile senza l’anestesia generale, quindi può sorprendere che, nonostante i suoi 175 anni di uso medico, medici e scienziati non siano stati in grado di spiegare come gli anestetici rendano temporaneamente i pazienti privi di coscienza. Un nuovo studio di Scripps Research pubblicato giovedì sera in Proceedings of National Academies of Sciences (PNAS) risolve questo mistero medico di vecchia data. Utilizzando moderne tecniche microscopiche su scala nanometrica, oltre a intelligenti esperimenti in cellule viventi e moscerini della frutta, gli scienziati mostrano come gruppi di lipidi nella membrana cellulare fungano da intermediario mancante in un meccanismo in due parti. L’esposizione temporanea all’anestesia fa sì che i gruppi lipidici si spostino da uno stato ordinato a uno disordinato e poi di nuovo indietro, portando a una moltitudine di effetti successivi che alla fine causano cambiamenti nella coscienza. La scoperta risolve un dibattito scientifico secolare, che ancora oggi esiste: gli anestetici agiscono direttamente sulle porte delle membrane cellulari chiamate canali ionici o agiscono in qualche modo la membrana per segnalare i cambiamenti cellulari in un modo nuovo e inaspettato? Ci sono voluti quasi cinque anni di esperimenti, inviti, dibattiti e sfide per arrivare alla conclusione che è un processo in due fasi che inizia nella membrana. La perturbazione degli anestetici ordinò ai gruppi lipidici all’interno della membrana cellulare noti come “zattere lipidiche” di iniziare il segnale. Pensano che non vi siano dubbi sul fatto che questo nuovo percorso venga utilizzato per altre funzioni cerebrali al di là della coscienza, consentendo ora di svelare ulteriori misteri del cervello. La capacità di poter indurre la perdita di coscienza fu dimostrata per la prima volta su un malato di tumore presso il Massachusetts General Hospital di Boston nel 1846, all’interno di un “teatro” chirurgico che in seguito divenne noto come “Ether Dome”. La procedura fu così consequenziale che fu catturato in un famoso dipinto, “First Operation Under Ether”, di Robert C. Hinckley. Nel 1899, il farmacologo tedesco Hans Horst Meyer, e poi nel 1901 il biologo britannico Charles Ernest Overton, conclusero sagacemente che la solubilità lipidica dettava la potenza di tali anestetici. Questo è il nonno dei misteri medici. L’anestesia é di tale importanza pratica che è difficile credere che non si sappia come tutti questi anestetici possano far perdere conoscenza alle persone. Molti altri scienziati, attraverso un secolo di sperimentazione, avevano cercato le stesse risposte, ma mancavano di diversi elementi chiave: in primo luogo, i microscopi in grado di visualizzare complessi biologici più piccoli dei limiti di diffrazione della luce, e in secondo luogo, recenti intuizioni sulla natura delle membrane cellulari e la complessa organizzazione e funzione della ricca varietà di complessi lipidici che le compongono. Stavano guardando in un intero mare di lipidi e il segnale era stato cancellato, semplicemente non lo vedevano, in gran parte per mancanza di tecnologia. Usando la tecnologia microscopica vincitrice del premio Nobel, in particolare un microscopio chiamato dSTORM, abbreviazione di “microscopia a ricostruzione ottica stocastica diretta”, un ricercatore ha immerso cellule di cloroformio e ha visto qualcosa come l’apertura di una partita a biliardo. L’esposizione delle cellule al cloroformio ha aumentato fortemente il diametro e l’area dei cluster lipidici della membrana cellulare chiamati GM1. Quello che stava guardando era uno spostamento nell’organizzazione del cluster GM1, uno spostamento da un insieme fitto di palle a un disordine interrotto. Man mano che cresceva, GM1 ne versava il contenuto, tra cui un enzima chiamato fosfolipasi D2 (PLD2). Etichettando PLD2 con una sostanza chimica fluorescente, il team è stato in grado di guardare attraverso il microscopio dSTORM mentre PLD2 si spostava come una palla da biliardo lontano dalla sua casa GM1 e su un diverso gruppo lipidico meno preferito chiamato PIP2. Ciò ha attivato le molecole chiave all’interno dei cluster PIP2, tra cui i canali ionici di potassio TREK1 e il loro attivatore lipidico, acido fosfatidico (PA). L’attivazione di TREK1 fondamentalmente congela la capacità dei neuroni di attivarsi e quindi porta alla perdita di coscienza. I canali di potassio TREK1 rilasciano potassio e questo iper-polarizza il nervo – rende più difficile l’attivazione – e lo spegne semplicemente. I risultati sono stati validati in un modello di animale vivente. La mosca comune della frutta, drosophila melanogaster, ha fornito questi dati. L’eliminazione dell’espressione PLD nelle mosche li ha resi resistenti agli effetti della sedazione. In effetti, hanno richiesto il doppio dell’esposizione all’anestetico per dimostrare la stessa risposta. Tutte le mosche alla fine hanno perso conoscenza, suggerendo che il PLD aiuta a stabilire una soglia, ma non è l’unico percorso che controlla la sensibilità anestetica. I ricercatori affermano che le scoperte sollevano una miriade di nuove possibilità allettanti che possono spiegare altri misteri del cervello, compresi gli eventi molecolari che ci portano ad addormentarti. Le persone inizieranno a studiare questo per tutto ciò che puoi immaginare: sonno, coscienza e tutti quei disturbi correlati.

Daniele Corbo

Bibliografia: “Studies on the mechanism of general anesthesia”. by Richard Lerner et al. PNAS

Immagine: Anesthesia (Krysta Logan)