Alcuni farmaci altamente efficaci sono anche molto misteriosi. Questo è il caso dei farmaci antidepressivi noti come inibitori selettivi della ricaptazione della serotonina o SSRI: sono il trattamento più comune per la depressione maggiore e sono in circolazione da più di 40 anni, ma gli scienziati non sanno ancora esattamente come funzionano. Né è noto il motivo per cui solo due pazienti su tre rispondono al trattamento con SSRI, o perché in genere occorrono diverse settimane prima che i farmaci abbiano effetto, un difetto significativo quando si ha a che fare con un disturbo dell’umore invalidante che può portare a disturbi del sonno, perdita di appetito e persino suicidio. Una nuova ricerca di un team di scienziati della Rockefeller aiuta a chiarire come gli SSRI combattono la depressione. Il loro lavoro, pubblicato su Molecular Psychiatry , potrebbe un giorno rendere possibile prevedere chi risponderà agli SSRI e chi no, e ridurre il tempo necessario affinché i farmaci agiscano. La depressione maggiore, nota anche come depressione clinica, è saldamente radicata nella biologia e nella biochimica. Il cervello delle persone che soffrono della malattia mostra bassi livelli di alcuni neurotrasmettitori, i messaggeri chimici che consentono ai neuroni di comunicare tra loro. E gli studi hanno collegato la depressione a cambiamenti nel volume del cervello e circuiti neurali alterati. Gli scienziati sanno da tempo che gli SSRI aumentano rapidamente la quantità disponibile del neurotrasmettitore serotonina, portando a cambiamenti che vanno ben oltre la chimica del cervello: la ricerca suggerisce che i farmaci aiutano a invertire il danno neurologico associato alla depressione aumentando la capacità innata del cervello di ripararsi e rimodellarsi, una caratteristica nota come plasticità. Tuttavia, i dettagli molecolari di come gli SSRI agiscano rimangono un mistero. I ricercatori si sono proposti di tracciare la catena di eventi molecolari innescati da uno degli SSRI più prescritti ed efficaci: la fluoxetina, nota anche come Prozac. In particolare, volevano vedere se potevano legare gli effetti del farmaco a specifici cambiamenti nell’espressione genica. Il team ha trattato i topi con fluoxetina per 28 giorni, quindi ha misurato le risposte biochimiche e comportamentali degli animali al farmaco. Hanno condotto questi esperimenti in un topo incline all’ansia che ha offerto diversi vantaggi, tra cui il fatto che il miglioramento dell’ansia, oltre al comportamento di tipo depressivo, è una buona misura della risposta ai farmaci antidepressivi. Utilizzando una combinazione di test comportamentali e analisi dell’RNA in tempo reale, i ricercatori sono stati in grado di monitorare i cambiamenti nel comportamento degli animali e nell’espressione genica mentre rispondevano al farmaco. Le cose iniziarono a diventare interessanti il nono giorno di trattamento: l’attività di un gene chiamato c-Fos iniziò ad aumentare notevolmente e dal giorno 14 i topi mostravano cambiamenti comportamentali rivelatori: si muovevano di più, per esempio, e presero un interesse per il cibo anche dopo essere stato trasferito in un nuovo ambiente. Il tempismo è stato notevole perché era in linea con le pietre miliari consolidate nel trattamento dei pazienti umani. Ad esempio, il tasso di suicidio diminuisce dopo nove giorni di trattamento e le persone tendono a sentirsi meglio dopo due o tre settimane. A quanto pare, c-Fos aiuta a creare un cosiddetto fattore di trascrizione, AP-1, che attiva geni specifici legandosi al loro DNA. L’improvvisa comparsa di queste molecole ha quindi sollevato diverse nuove domande: quali geni attiva l’AP-1? Cosa fa scattare la produzione di AP-1 in primo luogo? E in che modo questa intera sequenza di eventi alla fine respinge la depressione? I ricercatori hanno iniziato analizzando la corteccia dei topi, una regione del cervello precedentemente dimostrata essere essenziale per la risposta antidepressiva, alla ricerca di cambiamenti nei geni e nelle proteine leganti il DNA a cui l’AP-1 potrebbe legarsi. Concentrandosi in particolare sui nove giorni, hanno trovato cambiamenti nei geni del topo le cui controparti umane sono state collegate alla depressione e alla risposta ai farmaci antidepressivi. Andando a ritroso il team è stato in grado di identificare molecole specifiche note come fattori di crescita che stimolano la produzione stessa dell’AP-1 e le vie attraverso le quali agiscono. Presi insieme, questi risultati hanno dipinto un quadro dettagliato di come funzionano la fluoxetina e altri SSRI. In primo luogo, i farmaci aumentano la quantità di serotonina disponibile nel cervello. Ciò innesca una reazione a catena molecolare che alla fine fa sì che le cellule cerebrali aumentino la loro produzione di AP-1, un effetto che inizia a decollare solo il giorno nove del trattamento. AP-1 quindi attiva diversi geni che promuovono la plasticità e il rimodellamento neuronale, consentendo al cervello di invertire il danno neurologico associato alla depressione. Dopo due o tre settimane, gli effetti rigenerativi di questi cambiamenti possono essere visti e sentiti. Per la prima volta, sono stati in grado di mettere insieme diversi attori molecolari sulla “scena del crimine” in un modo specifico per tempo e sequenza. Per confermare il loro modello molecolare di risposta SSRI, i neuroscienziati hanno somministrato ai topi trattati con fluoxetina una sostanza aggiuntiva progettata per bloccare uno dei percorsi necessari alla produzione di AP-1. I risultati sono stati sorprendenti: quando i ricercatori hanno impedito ai topi di produrre AP-1, gli effetti del farmaco sono stati gravemente attenuati. Inoltre, l’analisi dell’espressione genica ha mostrato che il blocco della formazione di AP-1 ha parzialmente invertito l’attivazione di alcuni dei geni responsabili della risposta antidepressivi. Le implicazioni dei risultati del team potrebbero essere di vasta portata. Ad esempio, i geni mirati all’AP-1 potrebbero essere utilizzati come biomarcatori per prevedere se un dato paziente risponderà al trattamento con SSRI. E il cast di caratteri molecolari coinvolti nella risposta alla fluoxetina potrebbe potenzialmente essere preso di mira con farmaci per migliorare l’efficacia del trattamento antidepressivo, forse anche riducendo la quantità di tempo necessaria agli SSRI per entrare in azione. A tal fine, il team sta già conducendo esperimenti per chiarire le ragioni precise del ritardo di nove giorni nella produzione di AP-1. Vorrebbe anche sapere se questi “attori” molecolari sono mutati o inattivi nelle persone che non rispondono agli SSRI e scoprire esattamente come i geni che l’AP-1 regola in risposta alla fluoxetina promuoverebbero la plasticità neuronale. Quest’ultimo pezzo del puzzle potrebbe rivelarsi particolarmente importante. La depressione non è l’unico disturbo che potrebbe essere potenzialmente risolto arruolando le capacità di guarigione innate del cervello: si sospetta che le stesse vie di promozione della plasticità attivate da antidepressivi come la fluoxetina potrebbero essere potenzialmente utilizzate per trattare altre condizioni neurologiche e neurodegenerative come l’Alzheimer e il morbo di Parkinson. Se si riuscisse a capire cosa fanno, sarebbe possibile potenzialmente sviluppare trattamenti per invertire il danno coinvolto non solo con la depressione ma anche con altri disturbi neurologici.

Daniele Corbo

Bibliografia: “AP-1 controls the p11-dependent antidepressant response” by Revathy U. Chottekalapanda et al. Molecular Psychiatry.

Immagine: Inauguration Day Meds II, 2017 – Antidepressants, Tranquilizers, Antipsychotics,” (Jon Harvey)