La disfunzione delle cellule cerebrali in condizioni di scarso ossigeno è, sorprendentemente, causata dallo stesso sistema di risposta che dovrebbe essere protettivo, secondo un nuovo studio pubblicato da un team di ricercatori della Case Western Reserve University School of Medicine. Questi potenti responder proteici inizialmente proteggono le cellule cerebrali dal basso contenuto di ossigeno come previsto, ma si scopre che la loro attività prolungata porta a danni collaterali non intenzionali che alla fine compromettono la funzione delle cellule cerebrali. La definizione del meccanismo di danno alle cellule cerebrali in condizioni di basso ossigeno offre l’opportunità di sviluppare terapie efficaci, inclusa una classe di farmaci studiati nella loro ricerca che potrebbero informare i futuri approcci clinici per molte malattie neurologiche causate da poco ossigeno. Il lavoro chiarisce anche come la risposta a un basso livello di ossigeno provoca malattie in altri tessuti al di fuori del cervello. La loro ricerca è stata pubblicata online il 21 ottobre sulla rivista Cell Stem Cell. Con l’alba di un’atmosfera ossigenata, era possibile un’esplosione di vita multicellulare, poiché l’ossigeno poteva essere utilizzato per produrre l’energia necessaria per supportare funzioni vitali complesse. Dato il fabbisogno di ossigeno per tutta la vita, quasi tutti gli organismi hanno sviluppato un meccanismo per rispondere rapidamente a un basso livello di ossigeno, una condizione chiamata ipossia. Il premio Nobel in medicina è stato assegnato nel 2019 per le scoperte su come le cellule del nostro corpo rilevano bassi livelli di ossigeno e rispondono per rimanere in vita. Al centro di questa antica risposta ci sono proteine ​​chiamate fattori inducibili dall’ipossia (HIF), che istruiscono la cellula a ridurre al minimo il consumo di ossigeno e massimizzare il loro accesso all’ossigeno. In questo modo, gli HIF possono essere considerati eroi valorosi che tentano di proteggere e rianimare le cellule nella risposta immediata a un basso livello di ossigeno. L’ipossia prolungata causa disfunzioni in molti tessuti. In particolare, le cellule staminali del cervello sono compromesse dall’ipossia in molte malattie, tra cui ictus, paralisi cerebrale correlata a parto prematuro, sindromi da distress respiratorio, sclerosi multipla e demenza vascolare. Anche il significativo danno neurologico causato da COVID-19 è attribuito all’ipossia. Fino ad ora, le cause precise del malfunzionamento cellulare dovuto alla mancanza di ossigeno erano sconosciute. In questo studio, i ricercatori hanno sviluppato un nuovo approccio per studiare da vicino come funzionano le proteine ​​responder all’ipossia. Confrontando il modo in cui funzionano nelle cellule staminali cerebrali con altri tessuti, come il cuore e la pelle, gli scienziati hanno confermato che le proteine ​​responder all’ipossia svolgono una funzione benefica per promuovere la sopravvivenza cellulare in condizioni di scarso ossigeno in tutti i tessuti. Tuttavia, queste stesse proteine ​​responder all’ipossia avevano un lato oscuro precedentemente non apprezzato, poiché attivavano anche altri processi cellulari al di fuori della risposta benefica principale. Il team ha quindi dimostrato che questa risposta aggiuntiva, e precedentemente sconosciuta, è ciò che ha compromesso la funzione delle cellule staminali cerebrali. Ciò suggerisce che, mentre le proteine ​​responder all’ipossia si sono evolute per promuovere la sopravvivenza cellulare in tutti i tessuti del corpo in condizioni di scarso ossigeno, i loro potenti effetti possono anche avere conseguenze non intenzionali per interrompere la funzione cellulare. Gli autori hanno testato migliaia di farmaci per cercare di ripristinare la funzione delle cellule staminali cerebrali per superare gli effetti dannosi delle proteine ​​responder all’ipossia. Hanno scoperto un gruppo di farmaci che superano specificamente la risposta che induce il danno, lasciando intatta la risposta benefica. Una delle strade entusiasmanti che derivano da questo lavoro è l’identificazione di farmaci che mirano specificamente al lato dannoso della risposta all’ipossia risparmiando il lato benefico. Questo offre una nuova prospettiva sulla lotta contro i danni ai tessuti dovuti all’ipossia. Rimane sconosciuto se il lato dannoso della risposta all’ipossia sia solo un effetto patologico non intenzionale o potenzialmente un normale processo precedentemente non scoperto che va storto nella malattia. Questo lavoro apre la porta a un nuovo modo di pensare a come le cellule rispondono a un basso livello di ossigeno in condizioni di salute e malattia.

Daniele Corbo

Bibliografia: The study will appear in Cell Stem Cell.

Immagine: Oxygen (Berit Fradera)