I disturbi d’ansia e il disturbo ossessivo-compulsivo (DOC) sono condizioni psichiatriche disabilitanti e i principali contributori al carico globale delle malattie non fatali. La prevalenza una tantum dei disturbi d’ansia negli adulti sotto i 60 anni varia da circa il 30-35%, mentre la prevalenza una tantum nella popolazione generale è stimata al 2-3% per il DOC completo ma oltre il 25% per i sintomi del DOC. Il DOC è caratterizzato da pensieri incontrollabili e ricorrenti (chiamati ossessioni) e/o comportamenti ritualizzati e ripetitivi (compulsioni) che mirano a sbarazzarsi delle ossessioni e cercare sollievo dall’ansia causata dalle ossessioni, indicando una stretta correlazione tra ansia e DOC. Infatti, i disturbi d’ansia sono stati riportati epidemiologicamente come le condizioni di comorbidità più frequenti con il DOC. Pertanto, patologie comuni possono essere presenti nei disturbi d’ansia e nel disturbo ossessivo compulsivo e la delucidazione dei substrati neurali condivisi porterà a una maggiore comprensione della loro fisiopatologia e del trattamento. In uno studio recentemente pubblicato su PNAS , il gruppo dell’Università di Nanchino riporta che un circuito neuronale glutamatergico dalla corteccia prefrontale prelimbica (PrL) al nucleo del nucleo accumbens (NAc) è responsabile della co-occorrenza di ansia e comportamenti ossessivo-compulsivi. In particolare, l’attivazione dell’eterorecettore H3 presinaptico dell’istamina localizzato nei terminali glutammatergici PrL-NAc migliora l’ansia indotta da stress e comportamenti ossessivo-compulsivi simili. Il nucleo accumbens (NAc) è una struttura cerebrale ben nota nel ciclo limbico dei gangli della base, che è fondamentale per la regolazione emotiva e motivazionale. È stato scoperto che la stimolazione cerebrale profonda (DBS) mirata al nucleo NAc migliora i sintomi ossessivo-compulsivi e riduce le valutazioni di ansia nei pazienti affetti da DOC o depressione resistente al trattamento. In studi precedenti, il gruppo ha riferito che la DBS può indurre un aumento del rilascio di istamina nel nucleo subtalamico per alleviare i deficit motori parkinsoniani. Qui, creano un nuovo ceppo di ratto transgenico che esprime Cre ricombinasi nei neuroni produttori di istamina, localizzato in modo limitato nel nucleo tuberomammillare dell’ipotalamo, e scoprono che l’attivazione optogenetica selettiva di input afferenti istaminergici nel nucleo NAc migliora notevolmente l’ansia oltre che l’ossessività-comportamenti compulsivi indotti dallo stress di contenzione. Gli effetti di miglioramento dell’istamina sull’ansia e sui comportamenti ossessivo-compulsivi sono mediati dalla soppressione della trasmissione glutamatergica piuttosto che GABAercigc nel nucleo NAc tramite eterorecettori H3 presinaptici. Sebbene gli autori rivelino che il recettore presinaptico dell’istamina H3 è espresso e localizzato nei terminali glutamatergici nel nucleo NAc dal PrL, dall’amigdala basolaterale e dall’ippocampo ventrale, solo la via PrL-NAc è il circuito che media la co-occorrenza di ansia e ossessiva comportamenti compulsivi. L’inibizione chemogenetica del circuito glutammatergico PrL-NAc previene in modo significativo i comportamenti ansiogeni e ossessivo-compulsivi indotti dallo stress acuto di contenzione. È interessante notare che la microiniezione dell’istamina o dell’agonista selettivo del recettore H3 RAMH localmente nel nucleo NAc allevia i fenotipi simili all’ansia e all’ossessivo-compulsivo indotti dall’attivazione optogenetica del circuito glutamatergico PrL-NAc. Mancano ancora interventi farmacologici efficaci per la comorbidità dell’ansia e del DOC. Il recettore presinaptico dell’istamina H3, che agisce selettivamente sulla neurotrasmissione glutamatergica, può fornire un potenziale bersaglio per il trattamento dell’ansia e del DOC. In particolare, diversi agonisti per il recettore H3, inclusi RAMH e i suoi profarmaci, sono entrati in studi clinici e si sono dimostrati sicuri. Pertanto, lo sviluppo di strategie, come la terapia farmacologica e/o DBS, per il targeting del recettore H3/afferenze istaminergiche nel circuito glutamatergico NAc core o PrL-NAc può aprire una nuova strada per il trattamento clinico dei disturbi d’ansia e del DOC.

Daniele Corbo

Bibliografia: “Targeting presynaptic H3 heteroreceptor in nucleus accumbens to improve anxiety and obsessive-compulsive-like behaviors” by Jing-Ning Zhu et al. PNAS

Immagine: Anxiety (Helena Wierzbicki)