Finora non era ben noto come si sviluppasse un cancro al cervello. Finalmente gli scienziati di Toronto hanno scoperto che il processo di guarigione che segue una lesione cerebrale potrebbe stimolare la crescita del tumore. Questo avviene quando le nuove cellule generate per sostituire quelle perse a causa della lesione, vengono “deragliate” da mutazioni. Una lesione cerebrale può essere qualsiasi cosa, da un trauma a un’infezione o un ictus.
I risultati sono stati realizzati da un team interdisciplinare di ricercatori dell’Università di Toronto, The Hospital for Sick Children (SickKids) e il Princess Margaret Cancer Center, che fanno parte anche del Stand Up To Cancer Canada Dream Team che si concentra su cancro al cervello noto come glioblastoma.
Questi dati suggeriscono che il giusto cambiamento mutazionale, per dare origine a un tumore in particolari cellule del cervello, potrebbe essere indotto da un trauma. I risultati potrebbero portare a una nuova terapia per i pazienti con glioblastoma che attualmente hanno opzioni di trattamento limitate con una durata media di 15 mesi dopo la diagnosi. Il glioblastoma può essere pensato come una ferita che non smette mai di guarire.
È entusiasmante questa scoperta su come il cancro nasce e cresce e apre idee completamente nuove sul trattamento concentrandosi sulla risposta alla lesione e all’infiammazione. I ricercatori hanno applicato le più recenti tecnologie di sequenziamento dell’RNA a cellula singola e apprendimento automatico, per mappare la composizione molecolare delle cellule staminali del glioblastoma (GSC), che il team aveva precedentemente dimostrato essere responsabili dell’insorgenza e della recidiva del tumore dopo il trattamento. E’ stato scoperto che  nuove sottopopolazioni di GSC che portano i segni molecolari dell’infiammazione e che si mescolano con altre cellule staminali tumorali all’interno dei tumori dei pazienti.
Questi dati suggeriscono che alcuni glioblastomi iniziano a formarsi quando il normale processo di guarigione dei tessuti, che genera nuove cellule per sostituire quelle perse a causa di lesioni, viene deragliato da mutazioni, forse anche molti anni prima che i pazienti diventino sintomatici.
 Una volta che una cellula mutante si impegna nella guarigione della ferita, non può smettere di moltiplicarsi perché i normali controlli sono rotti e questo stimola la crescita del tumore, secondo lo studio.
L’obiettivo dello studio è identificare un farmaco che ucciderà le cellule staminali del glioblastoma. Il team ha raccolto GSC da 26 tumori di pazienti e li ha ampliati in laboratorio per ottenere un numero sufficiente di queste cellule rare per l’analisi. Quasi 70.000 cellule sono state analizzate mediante sequenziamento di RNA a cellula singola che rileva quali geni sono attivati ​​nelle singole cellule.
I dati hanno confermato un’ampia eterogeneità della malattia, il che significa che ogni tumore contiene più sottopopolazioni di cellule staminali tumorali
Distinte attraverso marcatori molecolari (proteine), rendendo probabile la recidiva poiché la terapia esistente non può spazzare via tutti i diversi subcloni.
Uno sguardo più attento ha rivelato che ogni tumore ha uno dei due stati molecolari distinti, chiamati “Sviluppo” e “Risposta al danno”, o da qualche parte su un gradiente tra i due.
Lo stato di sviluppo è un segno distintivo delle cellule staminali del glioblastoma e assomiglia a quello delle cellule staminali in rapida divisione nel cervello in crescita prima della nascita. Ma il secondo stato è stato una sorpresa. I ricercatori l’hanno definita “risposta alle lesioni” perché mostrava una sovraregolazione delle vie immunitarie e dei marker di infiammazione, come l’interferone e il TNFalfa, che sono indicativi dei processi di guarigione delle ferite.
Queste firme immunitarie sono state raccolte solo grazie alla nuova tecnologia a cellula singola, mentre erano state perse utilizzando i metodi precedenti per le misurazioni delle cellule sfuse.
Nel frattempo, esperimenti paralleli hanno stabilito che i due stati sono vulnerabili a diversi tipi di knock out genici, rivelando una serie di bersagli terapeutici legati all’infiammazione che non erano stati precedentemente considerati per il glioblastoma. Infine, si è scoperto che il relativo incrocio dei due stati era specifico per il paziente, il che significa che ogni tumore era orientato verso l’estremità del gradiente dello sviluppo o della risposta alla lesione. I ricercatori stanno ora cercando di indirizzare questi dati preliminari per creare terapie su misura. Ora stanno cercando farmaci che siano efficaci su diversi punti di questo gradiente. C’è una reale opportunità qui per la medicina di precisione: sezionare i tumori dei pazienti a livello di singola cellula e progettare un cocktail di farmaci in grado di eliminare più di un subclone di cellule staminali tumorali allo stesso tempo.

Daniele Corbo

Bibliografia: “Gradient of Developmental and Injury Response transcriptional states defines functional vulnerabilities underpinning glioblastoma heterogeneity” by Laura M. Richards, Owen K. N. Whitley, Graham MacLeod, Florence M. G. Cavalli, Fiona J. Coutinho, Julia E. Jaramillo, Nataliia Svergun, Mazdak Riverin, Danielle C. Croucher, Michelle Kushida, Kenny Yu, Paul Guilhamon, Naghmeh Rastegar, Moloud Ahmadi, Jasmine K. Bhatti, Danielle A. Bozek, Naijin Li, Lilian Lee, Clare Che, Erika Luis, Nicole I. Park, Zhiyu Xu, Troy Ketela, Richard A. Moore, Marco A. Marra, Julian Spears, Michael D. Cusimano, Sunit Das, Mark Bernstein, Benjamin Haibe-Kains, Mathieu Lupien, H. Artee Luchman, Samuel Weiss, Stephane Angers, Peter B. Dirks, Gary D. Bader & Trevor J. Pugh. Nature Cancer