La nuova ricerca della Cleveland Clinic ha scoperto che i farmaci originariamente progettati per aiutare a curare il morbo di Alzheimer possono essere promettenti per il glioblastoma, il tipo più comune e letale di tumore cerebrale primario. I risultati sono stati pubblicati su  Nature Cancer.
Una classe di farmaci chiamati inibitori BACE1 era una volta tra i candidati più attesi per il trattamento del morbo di Alzheimer. Agiscono inibendo la proteina, chiamata BACE1, che è responsabile della produzione di placche β-amiloidi nel cervello, che sono uno dei principali segni distintivi del morbo di Alzheimer. Dopo aver dimostrato una scarsa efficacia negli studi clinici, tuttavia, il campo delle neuroscienze si è allontanato dagli inibitori BACE1. È interessante notare che BACE1 è anche espresso su una classe di cellule immunitarie, chiamate macrofagi associati al tumore (TAM), che si trovano nel microambiente tumorale o nei componenti cellulari non cancerosi dei tumori solidi.
I macrofagi associati al tumore sono particolarmente abbondanti nel glioblastoma, spingendo il team di ricerca del Center for Cancer Stem Cell Research a chiedersi se gli inibitori BACE1 possano essere efficaci nel trattamento o nella prevenzione della forma altamente aggressiva del cancro al cervello. Esistono due tipi principali di TAM, la maggior parte di essi promuove il tumore e contribuisce alla resistenza al trattamento, ma ce ne sono alcuni che sopprimono il tumore. Se si riesce a sviluppare una terapia che manipoli questo equilibrio, inclinando la bilancia in modo che ci siano più TAM che sopprimono il tumore, forse è possibile trattare meglio il glioblastoma.
In questo studio, i ricercatori hanno esaminato un’ampia gamma di composti per identificare i candidati più promettenti contro i macrofagi che promuovono il tumore (pTAM), rivelando un inibitore BACE1 chiamato MK-8931 (verubecestat). Hanno scoperto che il trattamento di modelli preclinici di glioblastoma di origine umana con verubecestat riprogrammava i pTAM in macrofagi che sopprimono il tumore (sTAM). Di conseguenza, le sTAM più abbondanti hanno aiutato a distruggere le cellule tumorali, comprese le cellule staminali del glioma, che sono un tipo particolarmente aggressivo di cellula cancerosa che può autorinnovarsi e ripopolare un tumore.
Hanno scoperto che questi cambiamenti hanno ridotto significativamente la crescita del tumore. I benefici sono stati ancora più pronunciati quando verubecestat è stato somministrato in combinazione con radiazioni a basso dosaggio, poiché ciò migliora l’infiltrazione di TAM nel tumore. Saranno necessarie ulteriori ricerche, ma la ricerca suggerisce che la capacità del verubecestat di trasformare i pTAM in sTAM può essere correlata all’attività di tre molecole, che formano una cascata di segnali che alla fine aiuta a mantenere le proprietà pro-cancro dei pTAM. 
Verubecestat è già stato approvato per l’uso nell’uomo a causa dei suoi precedenti test per il morbo di Alzheimer, che aiuterebbe ad accelerare la traduzione dei nostri promettenti risultati preclinici. Questo è uno dei principali vantaggi del riutilizzo dei farmaci: essere in grado di colmare il divario dalla ricerca preclinica ai test clinici, che spesso può essere un processo lungo.

Daniele Corbo

Bibliografia: “Pharmacological inhibition of BACE1 suppresses glioblastoma growth by stimulating macrophage phagocytosis of tumor cells” by Kui Zhai, Zhi Huang, Qian Huang, Weiwei Tao, Xiaoguang Fang, Aili Zhang, Xiaoxia Li, George R. Stark, Thomas A. Hamilton & Shideng Bao. Nature Cancer