I ricercatori ANSTO hanno contribuito ad uno studio internazionale pubblicato su  Nature Neuroscience  che fa luce sul meccanismo mediante il quale i farmaci ansiolitici agiscono sul cervello che potrebbe portare a deterioramento cognitivo in individui vulnerabili. La ricerca dipendeva in modo critico da un modello di laboratorio unico sviluppato presso ANSTO noto come “Guwiyang Wurra -TSPO knockout” (un topo sano a cui manca una proteina evolutiva e antica normalmente presente nei mitocondri, l’organello che fornisce energia a una cellula.
A causa del importanza della proteina per la generazione di energia, il suo nome in lingua Dharawal è Guwiyang Wurra “topo di fuoco”. Lo studio ha suggerito che il farmaco ansiogeno non agisse direttamente sulle cellule nervose ma sulle cellule microgliali (cellule del sistema immunitario intrinseco del cervello che possono raccogliersi attorno alle cellule nervose e alle loro connessioni, le sinapsi) e che il movimento delle cellule microgliali stesse interferendo con le spine dendritiche (piccole sporgenze dai neuroni alla punta delle quali si trovano le connessioni sinaptiche ad altre cellule nervose).
Questa osservazione è importante perché si ritiene che l’uso a lungo termine di farmaci ansiolitici contribuisca ad un’accelerazione della demenza e come ciò potrebbe verificarsi non era noto. Le conoscenze acquisite in questo lavoro da un grande team internazionale aiutano nello sviluppo di farmaci ansiolitici senza tali effetti cognitivi dannosi. L’esperimento specifico ha esaminato da vicino come l’uso a lungo termine di farmaci ansiolitici, come il diazepam, può alterare il complesso cablaggio del cervello. Abbiamo neuroni e ogni neurone si connette a un altro neurone tramite quella che viene chiamata sinapsi. Qui, il team di ricerca ha riconosciuto l’importanza di altre cellule vicine, le cellule microgliali. Si tratta di cellule piccole e altamente mobili che fanno parte della matrice non neuronale in cui sono incorporate le cellule nervose. Questa matrice costituisce una parte sostanziale del cervello e in realtà sta influenzando direttamente il funzionamento delle reti neurali. 
Il composto studiato, il diazepam, non andava direttamente alle lunghe spine e alle connessioni sinaptiche tra la cellula nervosa stessa, ma alla microglia. In tal modo, il farmaco ha modificato la normale attività delle cellule microgliali e indirettamente la funzione di mantenimento che la microglia ha attorno alle connessioni delle cellule nervose sinaptiche. È interessante vedere come il sistema immunitario locale del cervello, di cui fanno parte le cellule microgliali, partecipi direttamente all’integrità funzionale complessiva del cervello. Ci sono una serie di malattie gravi, come la demenza, ma in particolare anche quelle caratterizzate da stanchezza spesso estrema o prolungata, come quella che vediamo ora nel “long covid” o dopo l’esposizione accidentale o terapeutica a radiazioni, dove sappiamo che il sistema immunitario risponde molto forte.
Se le connessioni tra i neuroni sono interrotte dall’attività delle cellule microgliali, allora è quasi come scollegare le connessioni neurali, e questo spiegherebbe come cambiamenti molto sottili potrebbero guidare un’ulteriore progressione della demenza o, in modo più speculativo, causare un grave affaticamento. Il significato concettuale del lavoro è che ci mostra che potremmo voler vedere il cervello non solo come un centralino telefonico con connessioni punto a punto, ma come un centralino in un ambiente insolito. Puoi pensare al movimento collettivo delle cellule microgliali come simile a quello che accade nelle lampade di lava. Le cellule microgliali creano una dinamica amorfa ma ancora localmente confinata, come bolle che salgono e poi si abbassano quando spinte dal calore. E questa attività sempre mutevole e localizzata può interferire con i collegamenti dei cavi più statici, in casi estremi, forse paragonabili a piccole fusioni di cavi locali che interessano l’intero sistema che altrimenti sembra a posto.
La sovrapposizione del sistema immunitario (cellule gliali) e del sistema nervoso (neuroni) è importante per comprendere il meccanismo cellulare sottostante. Entrambi i sistemi mediano tra il mondo interno dell’organismo e l’input dall’ambiente. Questa interazione sé/non sé si manifesta in un equilibrio dinamico in cui le connessioni sono formate dal sistema nervoso e modulate o addirittura interrotte dalle cellule del sistema immunitario. L’uso del potente modello murino knockout TSPO ha fornito la prova che la proteina mitocondriale TSPO era coinvolta nel rimodellamento delle connessioni dendritiche da parte delle cellule microgliali.
I farmaci ansiolitici, come il diazepam, si legano al TSPO. In un animale geneticamente modificato come un topo knockout TSPO, gli effetti collaterali descritti per il diazepam semplicemente non si verificano. Il diazepam, somministrato a modelli di laboratorio, ha mostrato una riduzione delle spine dendriti, mentre questi difetti non si sono verificati nel modello knockout TSPO. Sulla base dei risultati, gli autori hanno concluso che, come conseguenza dell’uso di farmaci ansiolitici (benzodiazepine), la perdita delle spine dendritiche mediata da TSPO ha accelerato il declino cognitivo. Era anche possibile che l’uso cronico di farmaci come le benzodiazepine alterasse la funzione delle cellule microgliali, che potrebbero promuovere cambiamenti patologici specifici della malattia nel cervello.

Daniele Corbo

Bibliografia: “Long-term diazepam treatment enhances microglial spine engulfment and impairs cognitive performance via the mitochondrial 18 kDa translocator protein (TSPO)” by Yuan Shi et al. Nature Neuroscience

Immagine: Immagine: Anxiety (Rafaela Senfft)